背景

许多欧洲国家在医疗预算方面面临着严重的成本压力，部分原因是药价上涨。在这种情况下，多使用仿制药可以节省费用，用于支付其他医疗服务。然而最近欧盟委员会的报告指明仿制药市场的失败。因此，定期比较收入水平相似的国家的仿制药价格是非常重要的，以便让公共和私人保险公司了解是否存在仿制药的超额支付。这种比较可以作为定价和报销政策执行策略的晴雨表。

先前的仿制药价格比较发现，欧洲和北美国家的价格差异显著。然而，这些研究往往依赖于不同的方法和样本，因此难以比较研究结果。另外，大多数分析的样本量很小，这可能会使结果有偏差。因为定价和报销规定经常改变，一些较早的发现也可能会过时。

同样重要的是，尽管研究表明，这些成本可以占仿制药零售价格（即药师向病人或第三方付款人收取的价格）的90％以上，但是仿制药价格的分销利润和税收的影响仍然需要深入研究。 几乎所有的研究都考察了出厂价，即制造商向批发商收取的价格，但没有考虑到分销成本。

在这项研究中，我们比较了七个欧洲国家的大量仿制药样本的出厂价和零售价。计算所有常用的价格指数，以概括比较仿制药价格的方法学挑战。鉴于价格比较可能用于作为药品政策变更的依据，决策者意识到这类分析的优点和局限性就至关重要了。

方法

我们从IMS Health收集了2013年七个收入水平相似的国家的200种专利过期活性成分的数据。七个国家包括比利时，丹麦，法国，德国，意大利，西班牙和瑞典。这些成分以3156种规格-剂型药品形式上市销售。[1] 单位以活性成分的剂量和克重来记录。[2] 销售额以年度平均汇率为基础，以欧元来记录。[3] 我们排除了213种缺少相关数据的产品（6.7％，213/3156）。

我们对所有七个国家销售的110种活性成分进行了分析，这些成分在每个国家的总仿制药消费量中占了54（意大利）至87％（瑞典）。对于每种成分，我们都在出厂价和零售价两个水平上，计算了每剂量的平均价格和每克的平均价格。将剂量-剂型药品形式的总销售额（以欧元计）除以剂量或克重，可得到上述数值。[4]

然后，我们计算了四个指数 - 未加权，Paasche，Laspeyres和Fisher- 使用每克的价格和每剂量的价格。未加权指数（IU）计算公式为

其中p是比较国或基准国的有效成分i的价格。 我们选择了德国作为基准国，所有指数中其值均为100。

其他指数考虑到消费模式进行加权。 Paasche（I_P）和Laspeyres指数（I_L）计算公式为

和

其中q是比较国或基准国的数量（例，剂量或克重）。最后，Fisher指数（I_F）计算公式如下

敏感度和亚组分析

选择不同的国家作为基准国，Laspeyres指数的结果也会随之变化，这将决定使用哪个数量权重。例如，阿托伐他汀是一种降胆固醇药物，以销售的剂量计算，位于德国的常用仿制药前40位，而在其他三个国家则是处于仿制药前10位。作为敏感性分析，我们重新计算了以法国为基准国的所有价格指数。

使用汇率还是购买力平价（PPPs）将货币价值转换为通用货币，其价格指数有所不同。由于汇率对货币波动很敏感，我们根据购买力平价（PPPs）换算系数重新计算了所有指数。购买力平价（PPPs），以每美元兑换为各国家货币，进而说明货物和服务的价格跨国差异。这样就可以平衡不同货币的购买力。

最后，我们比较了不同治疗亚组的仿制药价格。为此，我们使用世界卫生组织药物统计方法整合中心开发的ATC / DDD系统，将110种活性成分按解剖学分类。我们排除了同时属于多个组的成分。例如，噻吗洛尔是用于治疗高血压（ATC C组）和青光眼（ATC S组）的β阻断剂。然后，我们比较了样本中属于两个最大组【心血管系统药物（n = 25）和神经系统药物（n = 29）】的活性成分的价格。亚组分析使用汇率转换，德国作为基准国。

结果

出厂价vs. 零售价

表1总结了德国作为基准国的主要成果。不同国家的价格差异很大。七个国家中，丹麦和瑞典的出厂价和零售价最低，而法国和意大利的绝大多数加权指数最高。例如，在Laspeyres（剂量）指数中，意大利的出厂价均值是德国的1.6倍，丹麦的2.6倍。图1a显示，基于Laspeyres剂量指数，虽然比利时，法国和西班牙的出厂价都高于德国，但其零售价却是低于德国。

单位（活性成分的剂量与克重）

未加权指数的结果波动较大，取决于使用哪一个单位（表1）。相比之下，使用两个单位的大多数加权结果类似。[5]有一些例外情况：例如，在Laspeyres指数中，当使用剂量为单位时，法国出厂价低于意大利，当使用活性成分的克重为单位时，则法国的出厂价更高（表1）。

加权（Laspeyres vs. Paasche vs. Fisher）

在出厂价和零售价层面，Paasche指数总是低于Laspeyres指数（表1和图1b）。Fisher指数是Laspeyres指数和Paasche指数的几何平均数，其值落在两者之间。

基准国

图1c显示，法国为基准国时，除丹麦以外，所有国家的Laspeyres价值均下降。[6]这表明这些药物在法国的消费量大于德国，且这些药物在其他国家的价格也较低。

货币兑换（汇率与购买力平价）

当使用购买力平价（而不是汇率）将当地货币的销售额转换成一个通用单位时，结果基本没有变化。这表明，大体来看，这七个国家之间的药品价格变化不是由于货物和服务成本的差异造成的。

亚组分析

图1d显示了心血管系统药物和神经系统药物的出厂价。 不同治疗组之间价格差异的数量是不同的。在全部样本中，价格最高和最低的国家之间的价格差异是2.5倍。相比之下，神经系统和心血管药物中，国家之间的价格差异分别是3.1和3.5倍。德国神经系统药物的价格处在第二高位，而它的心血管系统药物的价格最低。

讨论

在此分析中，我们使用各种价格指数，探讨了2013年7个国家仿制药的出厂价和零售价的差异。

出厂价和零售价在各个国家差异很大。这与之前对专利药在两个水平的比较研究结果一致。需要更多的研究，才能理顺供求双方政策（如定价，报销，处方和替代规则）对仿制药出厂价和零售价的影响。价格变化也可能是由于批发商和药店利润率的差异造成的。

使用不同的方法比较不同环境下的药物价格，往往产生有显著性差异的结果。例如，表1中的出厂价Laspeyres指数（剂量）表明，仿制药在意大利的价格比德国的价格高大约60％。另一方面，出厂价Paasche指数（活性成分的克重）表明，仿制药在意大利的价格比德国的价格低约35％。

一些加权和未加权指数之间的差异甚至更大。在比较仿制药价格时使用加权指数可能尤其重要，因为研究表明这些价格与单位密切相关。早期的研究表明，未加权和加权指数的结果可能会差别巨大，这与我们的发现一致。极端的价格可能会扭曲未加权指数的结果，所以通常认为比较药物价格时，未加权指数比加权指数可靠性差。

每种加权方法都有其优缺点，因此哪种加权方法最适合比较药物价格还未达成共识。学术和政府研究使用不同的单位和/或基准国，对未加权，Fisher，Paasche 和Laspeyres指数进行了各种计算。先前的药物价格指数研究中报道，Paasche结果通常低于Laspeyres结果，可能原因是患者倾向于消费其国内相对价格低的药物。因此，相对于基准国的当地消费加权平均价格就低于基准国的消费加权价格。

如果单位剂量的平均规格在国家间存在较大的系统性差异，那么单位的选择会影响结果。例如，先前的研究发现，选择活性成分的剂量还是克重作为单位，日本的价格指数存在显著变化。上述研究的作者将这一发现归因于日本临床医生倾向于开具大量的低剂量药品。

尽管有这些方法上的挑战，但仍然可能从价格指数中获取有用信息。特别要考虑指数的一致性。例如，我们的研究结果表明，无论德国还是法国作为基准国，丹麦和瑞典在几乎所有加权指数的出厂价都是最低的。这强烈表明，2013年丹麦和瑞典的仿制药比其他五个国家价格低廉。相比之下，法国和意大利在所有加权指数的出厂价都位居前列。理想情况下，应综合考虑价格指数的结果和个别政策对药价的定量和定性影响。价格指数本身并没有提供定价和报销政策，仿制药替代法规和其他因素对仿制药价格影响的因果证据。

本研究结果引出值得进一步研究的问题。瑞典和丹麦都采用仿制药的类招标制度[7]，这可能造成了两国的仿制药低价格。招标是指以最低价格从药企大量购买仿制药。需要更多的工作来了解投标对药价的影响，以及降价是否能够持续。有人担心完全依赖招标采购仿制药可能会造成药品短缺，加速仿制药公司停业，长期来说导致仿制药价格上涨。然而，没有相关证据表明招标有此长期影响。

研究各国内部和国家之间各个治疗领域的药品价格存在较大差异的原因也很重要。这种变化一定程度上受市场因素的影响。例如，高收入国家中，每个管辖区域批准药物的时间不同，则药物的市场独占期不同。此外，一些研究表明市场上的竞争者数量与仿制药价格之间存在反向关系。反过来，仿制药上市速度与专利到期前几年内品牌药的销售额相关。换句话说，仿制药公司倾向于优先考虑利润丰厚的药品细分领域市场。

局限性

这项研究有其局限性，其中大部分源自药价指数的固有属性。

首先，这些数据没有考虑到会员折扣，在某些国家某些仿制药的折扣可能高达50％。因此，所有的目录价格可能都不是实际支付价格。但是，假设折扣利润返还批发商或药剂师，那么支付者就需要支付目录价格。

其次，Paasche和Laspeyres指数的理论支撑，即仿制药价格与使用情况之间关系的假设可能并不稳固。具体而言，如果处方药价格无弹性的，则Laspeyres指数的结果是有效的。虽然实证结果与这一假设相矛盾，但Paasche指数假定，如果两个国家的药价相同，则基准国与比较国的消费模式完全相同。后一种假设不太可能成立，因为各国在医疗标准，疾病流行率，处方药覆盖率和患者偏好方面存在差异，所有这些都可能影响需求。

第三，减少样本量，限制选取一个药物通用样本进行分析。在以前的一些专利药物价格指数中，研究人员参考两国的药物，同时对基准国和比较国进行了一系列的比较。这种双边分析可以使每个国家的样本量最大化。我们选择计算所谓的多边指数，即比较所有研究国家药品的价格。多边指数提供了价格在所有国家间，而不是一对国家间，比较的信息。一个通用本更能代表早期的国际供应的药品，在比较仿制药价格时，这个问题就不值得关注了。然而，需要注意，如果消费模式不同，即使两个国家的药价相同，也可能出现不同的Paasche指数价格。因此，应该谨慎解释使用Paasche指数的多边价格比较。

第四，我们使用通用单位来收集活性成分处方的数据。然而，在使用每剂量的价格时，我们假设，不管规格 – 剂型组合如何，单位剂量药物均为任何患者提供相同的治疗效果。相比之下，每克活性成分的价格对药物选择是敏感的，因为药物之间的规格往往差距很大。限定日剂量的价格是一个替代指标。限定日剂量是“成人服用药物用于其主要适应症治疗所设定的每天平均维持剂量”。由于我们没有关于药物适应症的信息，因此我们无法在现有数据集中区分每种药物的剂量。然而，限定日剂量不能给所有患者带来同等的治疗效果，可能不能准确反映消费模式。例如，限定日剂量无法依据治疗持续时间的差异进行调整。因此，与活性成分的剂量或克数相比，限定日剂量不一定是较好的单位。另外，因为限定日剂量是以每天活性成分的克重来定义的，如果大多数药物的平均治疗天数在各国之间是一致的，那基于限定日剂量的指数和基于克数的指数应当得到相似的结果。

第五，这些药物是按活性成分列表的，其中没有关于药物适应证的信息。然而，之前的研究发现，当药品由活性成分而不是活性成分加适应症来定义时，价格指数的结果“几乎没有变化”。

最后，由于单位数据缺失，我们不得不排除6.7％的药物（213/3156）。

结论

鉴于不断上升的药物支出以及对许多医疗系统财务可持续性的担忧，仿制药政策是一个重要的话题。需要更多的研究来更好地了解各国仿制药价格变动的原因。这将有助于确定哪些措施能最有效地降低价格。我们的研究结果表明，一些国家应该关注仿制药的分销成本的控制。

试图比较国际药价时，可能会出现一些方法论问题。不同国家的药物在名称，包装规格，处方，规格和制造商方面经常有所不同。非处方药还是处方药，在医院销售还是在零售药店销售，都可能会对药价产生影响。上述因素有助于产生更准确的药品价格比较。我们需要在所有这些因素和样本容量之间进行权衡。

一旦选择了一个药品样本，可以通过不同途径收集价格指数。正如本文所讨论的，每种方法都有自己的优缺点。比较药价的方法没有黄金标准。我们的研究结果表明，这种比较对方法的选择非常敏感，例如Laspeyres与Paasche指数的结果差别很大，这与早期的专利药的研究结果一致。

总的来说，价格指数是比较各国药价的一个有用的统计方法，但考虑其局限性，决策者和研究人员应该谨慎解读价格指数。

[1] 数据集不包括在医院药房销售仿制药，专利过期原研药，并行交易药品和专利过期生物药。

[2] IMS Health指定剂量作为“标准单位”。

[3] 这些数值是将每件产品的包装数量乘以相应的价格计算出来的（按季度计）。对于这些计算，IMS Health数据来源于来自经过验证的每个季度的最新价格，例如政府价目表和批发商发票（不包括增值税）。

[4] 如果一个国家的药物销售量少于1,000剂量或少于1000欧元，我们决定按照之前研究中的处理方式，先剔除该国的销售数据。这些值可能反映了各国报告中的数据输入错误或不一致之处。

[5] 对于常见110种活性成分的药品，每剂量活性成分的平均克重从瑞典的0.09克到西班牙的0.19克不等。

[6] 为便于与其他结果进行比较，所有价格均与德国的价格（指数值= 100）作比较。

[7] 丹麦和瑞典的政府监管部门采取类似投标的制度：每个国家的监管部门都要求制药商提供最优惠的价格，并且在大多数情况下，能够报销的药品价格最低。丹麦和瑞典分别每两周和四周重复开展一次招标。德国和西班牙的付款人也招标采购仿制药，但2013年招标结果处于保密状态。因此，这些数据并不反映任何一个国家的招标结果。

英文原文  s12913-017-2184-5(1).pdf

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